免疫療法

免疫療法

楊惟婷

近十年來“免疫療法”是腫瘤學中最令人激動的重大突破。

所謂的“免疫療法”，簡單來說就是讓患者對抗疾病的T細胞能夠識別癌細胞並主動發起攻擊。這就好像員警要追捕一個大型犯罪團夥，警力不夠或者漫無目的地搜索難以有效地打擊犯罪，無法一網打盡也會留有禍患，但如果員警能獲得犯罪頭目的資訊，或者找到對方的軟肋，事情就好辦得多。

但通常情況下，機體不會將癌細胞視為威脅，所以各種免疫療法的研究方向就是要攻克這一難題。

一、癌症發生的原因

我們生活環境週遭充滿各種的物理性因素、化學性物質及各種微生物(如細菌、病毒等)，對人體可能持續呈現潛在性或明顯的危害。

還有人體隨時有各種生理反應和新陳代謝在進行，也都可能對人體造成不利或毒害的影響。

由於這些因素的長久衝擊，可能造成人體細胞染色體基因的突變，而引發該細胞的癌性變化，進而產生不能控制的分裂増生，以致形成癌腫瘤並繼續增大，甚至也會轉移到身體其他部位，造成該處器官組織結構與功能的障礙，甚至進而危害生命，這是產生癌症的過程。

二、傳統癌症治療的三大基本療法

對於這種可怕的癌症或惡性腫瘤，全世界的醫藥界學者、專家，無不傾全力，從各個領域與各種方向，日以繼夜的努力，積極研發更新、更有效的防治方法。但是，近年來癌症仍位居十大死亡原因的榜首。

目前，癌症治療的三大基本療法，外科手術、化學療法和放射線治療，在近十年來都有明顯長足的進歩，包括各種診斷和偵測方法的進步、手術技術、護理照料和儀器設備的精進﹔化學療法中，藥物療效的改進，副作用的減少以及新藥的開發﹔而在放射線療法方面，開發三維順形(3D-Conformal)，強度調控(IMRT)的精緻放療以及影像導引的立體定位放射手術等。以上各種療法的精進與創新，對各種癌症的防治，都有明顯或重大的改進。

但是上述的三大療法有其共通點，都是會對身體組織造成相當程度的衝擊甚或損傷，而產生抑制身體免疫防禦的機能，降低身體的抵抗力，可能會促進癌症的增大或擴散。

三、人體免疫防禦系統

人體為了防止或消除病原，如微生物或癌細胞的感染或入侵而產生病變，具備有一套複雜與精緻的免疫防禦系統，這個防禦免疫系統，係由原發淋巴器官（如胸腺、骨髓）和二級淋巴器官（如淋巴結、脾臟等）所構成。

而參與此免疫反應的角色，包括骨髓系細胞（如多形核白血球），主要應付化膿性細菌﹔單核球或巨噬細胞，主要應付感染細菌或病毒的細胞。另外，包括淋巴系細胞，其中有﹕

(1)T細胞，占淋巴球的百分之七十，分為殺手T細胞，可毒殺感染的細胞，和助手T細胞，負責調控T細胞與控制B細胞製造抗體，並可分泌細胞激素。

(2)B細胞，占百分之五至十，可製造免疫球蛋白抗體，並具免疫記憶功能。

(3)最後一類細胞為自然殺手細胞(Natural Killer Cells,簡稱NK Cells)占百分之十至十五，是先天免疫的重要角色，不但具毒殺細胞的作用，並可分泌多種細胞激素調控免疫機制。

至於人體的免疫系統有先天的固有免疫(Innate immunity)，和後天的獲得免疫(Adaptive or aquired immunity)。前者為非專一性的防禦，不必事前的病原感作(Sensitization)，也沒有免疫記憶(Immunologic memory)的功能，主要是藉人體體表的障壁(皮膚和黏膜)和吞噬細胞的吞噬作用(Phagocytosis)來達成。而後天免疫，則對超越先天入侵的病原，產生專一性的抗原抗體反應，以抑制或消除入侵的病原，並可保留免疫反應的記憶，以防制該病原的二次感染或入侵。以上系統就是所謂的免疫監視(Immune Surveillance)，是人體防制或消除微生物的入侵或癌細胞的増生的精密防禦機制。

四、免疫療法

近年來，對於癌症的發生與人體免疫機能的相互關係的問題，有了更深切暸解，因此如何設法提升免疫力或避免壓抑身體免疫機能或增強免疫機制，成為防治癌症的追求方向。自80年代初，隨著細胞生物學、分子生物學及生物工程技術的迅速發展，癌症的免疫治療取得了重大突破。各種免疫療法，包括基因療法或疫苗療法，己成為全球有關醫藥界學者、專家、積極研究與開發的最熱門課題之一。

那麼，什麼是免疫療法（immunotherapy）？

所謂免疫療法，乃是藉由激發人體之自身免疫系統來殺死癌細胞的一種方法。
無論是什麼樣的免疫細胞治療，他們的學理根據是共通的——強化免疫細胞來殺死癌細胞。人體有非常完整複雜的免疫大軍，癌細胞之所以仍可四處橫行，主要與癌細胞有各式各樣的武器，可以易容、掩飾、隱藏、保護自己有關。因此，第一道難關就是：如何分辨癌細胞究竟是朋友還是敵人？
免疫細胞療法和傳統製藥大不相同，免疫細胞療法的原料是病人的血液，先幫病人抽血、分離出免疫細胞，經過體外培養，然後再回輸到體內，攻擊癌細胞。

例如:注射卡介苗或腫瘤疫苗，使人體產生抗癌細胞之抗體，這些皆屬於免疫療法。此法也叫做生物反應修正劑（biologic response modifiers）或生物療法。

一些腫瘤學家把免疫療法作為治療癌症的第四種方法（其它三種是手術療法、放射療法和化學療法）。免疫療法有時單獨使用，但大多數情況下是用作主要治療方法的輔助治療。

免疫療法是近年來開始崛起的癌症治療方法，能夠讓免疫系統識別癌細胞並主動發起攻擊。通常情況下，機體不會將癌細胞視為威脅，過去數十年多種免疫療法的研究方向就是要攻克這一難題。

在一些治療方法中，研究人員用特定的蛋白成份標記癌細胞，便於讓免疫系統識別。也有其他的療法是通過提取患者體內的白細胞，通過基因工程讓這些白細胞專門攻擊癌細胞。幾年前，製藥公司Bristol-Myers Squibb的臨床試驗結果發現，免疫療法讓1800名黑素瘤晚期患者中的22%壽命延長三年，這被視為醫學上的重大突破。

目前，免疫治療有二類方法，一個是免疫細胞的治療，還有一個是藥物的治療。

1、免疫細胞的治療是指把病人的細胞從血裡面分離出來，在體外用一些細胞因子，使它變成一種殺傷細胞，再回輸到血液中去，這種殺傷細胞可以識別腫瘤細胞進行殺傷。

2、還有一種給病人直接用一些免疫製劑，像干擾素、白介素Ⅱ等等，都叫免疫治療。

此種免疫研究，在理論上和動物實驗上，確實開發了好幾種令人鼓舞的治療方法，但在實際人體臨床應用上，至今尚無一種明顯有效而無危險或低副作用的療法，所以效果仍有爭論。

主因是免疫療法要產生功效，必需人體內之癌細胞要少於105，而癌症發現時，通常癌細胞的數目已經超過109，而這樣之免疫療法效果有限，而且目前並無證明有效之癌症疫苗上市。

以下，列舉四種傳統的抗癌免疫療法﹕

（一）主動免疫療法(active)

A.非特異性(non-specific)─使用免疫調控佐劑，包括微生物或化學物質等，如BCG、干擾素等，增進宿主的免疫力，或活化免疫反應細胞，如巨噬細胞或NK Cell。

B.特異性(specific)─使用癌細胞或其萃取物的腫瘤關連或特異抗原，經過各種處理，作為疫苗或基因工程改變的抗原，以強化免疫力。

（二）接受性免疫療法(adoptive)

傳輸免疫細胞或免疫調控分子(如淋巴激素、介白素)，諸如傳輸LAK 細胞或自然殺手細胞的療法。

（三）補充免疫療法(restorative)

補充缺失的免疫系統或功能或給予免疫調控藥物，使壓抑免疫細胞的效應受到抑制，相對的提升免疫力。

（四）被動免疫療法(passive)

傳輸抗體(如抗體血清)或短效抗腫瘤因子，療效很有限，並有可能促進腫瘤生長的風險。

有時，醫生會聯合使用兩種或更多的免疫治療。某種免疫療法可能對殺傷某種癌細胞特別有效。因此，醫生在計劃和應用免疫治療時，都會考慮到這一點。

五、自然殺手細胞免疫療法介紹(adoptive immunotherapy)

現在，介紹一種臨床上可應用的細胞免疫療法，就是使用活性化自然殺手細胞的療法。這是一種接受免疫細胞的療法 (Adoptive cellular immunotherapy)也是一種強化先天的固有免疫。

所謂自然殺手細胞這個名稱，對從事免疫學或腫瘤學的人，可能非常熟悉，但對於一般民眾或一般的醫師，則可能相當陌生，它是人體淋巴球系的一種次型，由骨髓分化而成熟，為一種大型顆粒細胞，比一般淋巴球大，約10μ大，大部分存在血液中，佔淋巴球的10-15%，小部分在骨髓、脾臟。依分化與表面蛋白分子標誌，主要有CD56與CD16兩群。具有直接毒殺癌細胞和病毒感染細胞的作用，其胞毒的機制是，首先NK Cell認識並接近目標細胞，分泌穿洞素(perforin)，使目標細胞膜破洞並形成一管道，然後經由此通道注入一種蛋白酶(granzyme)，使目標細胞發生溶解導致預定死亡或凋亡(apoptosis)。

因此當人體有足夠的NK Cell，表示具有良好的免疫功能，可以預防癌症的發生或抑制癌症增大與擴散。臨床上，罹患癌症的病人，尤其有轉移病灶時，免疫力受壓抑，其NK Cell的數目與活性也會相對減少或降低。

如果我們可以從病人血中分離出NK Cell，在體外培養，使其增殖並保持其活性，然後再輸回病人體內，則這些大量的NK Cell可捕殺病人體內癌細胞，增強病人的免疫力，達到預防癌症的發生或抑制其增大和擴散。這種採用免疫細胞的療法的觀念或作法，雖然早在1980年代就出現。但以往培養高濃度並保留活性的NK Cell的確很難，最近幾年來，日本東京瑞生會細胞免疫療法研究室，研發出一獨特技術，可以將人體血中的NK Cell在體外培養達到純度90%以上而保有活性的NK Cell，提供實際的臨床應用，作為防癌或抗癌的輔助治療。

一般人的血液，每c.c.中約有2萬個NK Cells，一個人有5000c.c.的血液，則有將近一億的NK Cells。如果抽取病人血液40c.c.，則有80萬個NK Cells，將其分離並加入細胞激素，經過14天的培養，則可獲得增殖約一萬倍的NK Cells，也就是高達10到50億個NK Cells，然後以食鹽水稀釋成100c.c.，再回輸入病人血液內，則這些大量活性的NK Cells可以有效發揮毒殺癌細胞的作用，來抑制癌症的增大或擴散，甚至使其縮小或消失。

這種療治，因為是使用自己血液的細胞，雖然是在體外培養，但如果能確保不被污染，則當回輸入自己體中，相信不會有排斥或其他的副作用。同時NK Cells屬於人體的固有細胞，所以那些回輸的NK Cells，也會在短期間內(1-2週內)自然死亡而被移除消失，所以沒有後遺症，不像其他基因改變的免疫細胞或是疫苗，有可能轉形或突變的危險後遺症。

這種自然殺手細胞免疫療法，在臨床上已有許多癌症或惡性腫瘤的病例，經過手術治療、化療或放射治療，仍存在或疑有癌腫瘤的存在或可能轉移，經過本療法的一段療程，多數病例獲得改善其全身狀態和生活品質，有些病例其腫塊逐漸縮小，而且存活期也增長，是一種防癌與抗癌的輔助療法。

另外，有些病毒感染的肝炎病例和自體免疫疾病(autoimmune disease)，如全身紅斑性狼瘡(SLE)，經過本療法治療也有獲得相當改善的報告，甚至有些癌症指標高但並未發現有癌腫瘤的人，也接受此種療法，做為預防性的措施。

此種療法是從病人自體血中的NK Cells，在體外無菌培養，大量增生並保存其活性，然後回輸入病人自己體內，因此絲毫不會增加病人的壓力，也不引起任何痛苦，不像基本的癌症三大療法(手術、化療與放療)，會增加病人的壓力並產生痛苦，可能壓抑病人的免疫力，還有此種療法是回輸自己固有的細胞，所以幾乎沒有突變的危險也沒有副作用，因此可以視為是一種簡單、安全且無痛苦的防癌和抗癌的輔助療法。

六、一些癌症的免疫療法介紹

（美國）食品藥品管理局已經認可免疫療法可以治療某些癌症。得到認可的免疫療法包括：卡介苗（BCG）、細胞因子α型干擾素和2型白細胞間介素，以及針對淋巴瘤的單克隆抗體和針對晚期或轉移性乳癌的單克隆抗體。許多其它的免疫療法的結果也不錯，現正在進行第Ⅰ階段、第Ⅱ階段和第Ⅲ階段的臨床試驗。

1、惡性黑素瘤

α型干擾素（IFN-α）和2型白細胞間介素（IL-2）已被認可用來治療轉移性惡性黑素瘤。

雖然單獨使用非特異性免疫系統刺激物BCG不能延長生命和延緩癌症復發，但是有時把它同惡性黑素瘤疫苗和其它免疫療法聯合使用。最新的臨床試驗結果顯示：某些自體固有或同種異體的腫瘤細胞疫苗和抗原疫苗可以延長一些病人的生命。

2、腎臟細胞癌（腎癌）

2型白細胞間介素（IL-2）和α型干擾素（IFN-α）是針對轉移性腎臟細胞癌的標準的治療方法。最新研究表明，聯合使用IL-2、IFN-α和化療的效果也不錯。

現在，研究人員開始研究DNA疫苗。他們把基因（一段DNA）注入病人的癌細胞，使癌細胞產生細胞因子。細胞因子使免疫系統更好地識別癌症細胞，同時激活免疫系統細胞來對抗癌細胞。這些腫瘤中的免疫系統細胞叫做腫瘤滲透淋巴細胞。

3、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病

α型干擾素常常用於治療粒細胞白血病（HCL）、慢性骨髓白血病（CML）、卵泡淋巴瘤、多發性骨髓瘤和影響皮膚的T細胞淋巴瘤。

4、乳癌

單克隆抗體trastuzumab是美國食品藥品管理局批准的，可用於治療中晚期乳癌。目前，乳癌的生物免疫治療主要作為放療和乳房切除手術的一種輔助療法，有時也與激素療法或化療並用。

5、前列腺癌

現在研究的大多數前列腺癌免疫治療都集中在疫苗上。研究人員從病人的血液中取出叫做樹狀細胞的免疫系統細胞，用取自病人前列腺癌細胞的抗原培養。樹狀細胞就能更好地識別並幫助攻擊癌細胞。單克隆抗體和細胞因子也正用於臨床試驗。

6、結直腸癌

左旋咪唑（一種非特異性免疫系統刺激物）經常與化療藥物5-FU並用，作為輔助治療。某些癌胚抗原（CEA）疫苗提高了很多結直腸癌病人的免疫反應。

7、子宮頸癌

免疫治療在子宮頸癌的治療中屬輔助療法。研究人員正在進行人類乳頭瘤病毒（HPV）疫苗治療子宮頸癌的臨床試驗。他們發現：疫苗產生免疫反應，可以殺死癌細胞或抑制它們的生長。

8、卵巢癌

醫生把2型白細胞間介素（IL-2）直接注射進卵巢癌病人的腹腔，可以提高手術治療後的緩解效果。癌症疫苗和單克隆抗體是治療卵巢癌的新免疫療法。

七、舞茸免疫療法

20世紀80年代以來，以美國和日本為首的科學家對舞茸（Maitake，又名灰樹花）的研究取得了突破性進展，給癌症患者帶來了全新的治療手段，取得了較為理想的效果。

舞茸中含有以β-（1-6）結合為主鏈β-（1-3）結合為側鏈的葡聚糖和以β-（1-3）結合為主鏈β-（1-6）結合為側鏈的活性葡聚糖，實驗證明這些活性葡聚糖可通過活化免疫功能而顯著抑制腫瘤的生長；同時還發現純化的活性葡聚糖只有通過注射才能顯效，而舞茸D-fraction（活性葡聚糖和蛋白的結合物）通過口服便可得到理想的效果。舞茸D-fraction無論是化學結構和組成成分或是分子量都有別於從香菇、雲芝、靈芝、等其他菇類提取的同類物質，其生物活性也是這些同類物質所無法比擬的。

動物實驗和臨床實驗顯示，舞茸D-fraction是通過以下幾個方面來發揮防癌抗癌作用：

1、活化吞噬細胞、自然殺手細胞、傷害性T細胞等免疫細胞，誘導白細胞素，干擾素-γ，腫瘤壞死因子-α等細胞因子的分泌。

2、誘導癌細胞凋亡。

3、與傳統的化學治療藥物（絲裂黴素、卡莫斯丁等）合用，既增加藥效，又減輕化療過程中的毒副作用。

4、與免疫治療藥物（干擾素-α2b）有協同作用。

5、減緩晚期癌症患者的疼痛，增加食慾，改善患者的生活質量。

八、側睡可增加免疫力

研究發現，側睡姿勢可以使熟睡期、深睡期的時間增長。

此時，徐波、慢波能增加供給肌肉的血流量，使身體能夠休養生息，此時，體溫也會下降，以便能夠貯存更多的能量。

代謝活動降至最低，是組織生長與修補的最佳時機！

尤其，在熟睡期、深睡期睡眠時間，身體的免疫系統本身存在著一些天然的調解因子，例如內淋巴素因子及腫瘤壞死因子的分泌量都會增加，人體內的免疫力自然會增強。

所以，研究發現只要輕微的睡眠不足，免疫能力便會下降。因此，如果身體要好，睡眠一定要足夠。睡得飽，身體自然就會好。

九、免疫療法可提升患者與其家人的生活品質

免疫細胞治療目前在淋巴癌、乳癌、多發性骨髓瘤、皮膚癌、卵巢癌等三十多種癌症治療上累積了許多成功案例，其中當然也包含了台灣常見的十大癌症。

而隨著生物技術發展不斷地精益求精，未來勢必可以應用於更多種類的癌症，美國賓州大學最新的醫學案例就是最好的證明。研究人員利用T細胞成功的治癒三名血癌患者，這也是免疫療法首次成功治療血癌的案例。

日本MEDI+NET診所的案例也顯示免疫治療對多種癌症患者都有效果，接受治療的848位患者中，有高達五成的患者有顯著療效或維持病情穩定，更有超過八成患者表示原先的疼痛感消除，明顯感受到生活品質的提升。

不過，能否取得健康的免疫細胞是影響免疫細胞療法治療成效關鍵因素之一，若免疫細胞不好，治療效果也會打折扣，因此在治療施行前必須經由專業醫師針對患者的身體狀態進行評估。

而此法最佳之功效，在不會有疼痛感，相反的還能維持、甚至提升患者與其家人的生活品質。

日本的統計資料顯示，高達八成的患者在使用免疫治療後發覺罹癌的疼痛感消除，原先食慾不振與體力不濟的狀況也有所改善。這是由於免疫療法使用來自自身的免疫細胞，不會有排斥作用，大大降低癌症患者接受化學治療或放射線治療後，常有噁心、嘔吐等身體不適症狀。讓接受治療者的生活品質得以維持且提升。

癌症治療的過程十分複雜，需考量個人身體狀態與癌細胞種類等因素。日本東京瀨田診所統計資料顯示，26％的癌末患者在使用免疫療法後，腫瘤有顯著的縮小，55％的患者腫瘤不再擴大，顯示癌細胞確實受到抑制，更有高達八成的患者表示，罹癌後所帶來的長期不舒適與疼痛感大幅下降甚至消失，生活品質明顯提升。